■本报记者 温才妃 通讯员 沈是
2021年夏天，西湖大学生命科学学院特聘研究员张兵的实验室，一位同学忘记放饲料，让小鼠整整饿了一天。之后，张兵在毛囊取样观察中发现，这只小鼠出现了不少凋亡的毛囊干细胞。
“难道饥饿可以杀死毛囊干细胞？”张兵不禁如此猜想。这也让他想到了当下流行的轻断食，也就是间歇性禁食，会带来什么样的影响。张兵带领团队就此展开了研究。
12月14日，张兵团队的最新成果在《细胞》发表。他们发现，间歇性禁食会诱发激活的毛囊干细胞凋亡，从而抑制毛囊再生和毛发生长。
饥饿可以杀死毛囊干细胞？
2020年，张兵加入西湖大学，组建了干细胞与再生生物学实验室。
面对自己日渐增加的腰围，张兵决定尝试轻断食——每天只在8个小时内进食，剩下16个小时不吃东西。这种流行的轻断食方式被称为16/8限时进食。其他常见的轻断食方式还包括隔日断食和每周两天断食等。
在实验室的“小鼠事故”发生后，张兵就联想到了轻断食的影响，“如果一次禁食会杀死小鼠毛囊干细胞，那这些常见的轻断食方式会不会影响毛囊的再生和毛发生长呢？”
于是，张兵根据不同的进食方案将小鼠分为3组——正常饮食组、16/8限时进食组、隔日禁食组。
实验开始前，所有小鼠都被剃掉了毛发。96天后，正常进食组的小鼠毛发恢复如初，而16/8限时进食组和隔日禁食组的小鼠都只恢复了部分区域的毛发。
张兵团队最初推论，两个间歇性禁食组的小鼠，毛发再生出现问题，可能是因为这些小鼠摄入的卡路里总量变少了。这也是一种最符合直觉的推断。
“剧情”很快反转
为了精确检测小鼠的进食量和各种代谢指标，他们把这些小鼠放入一个个像太空舱一样被称为代谢笼的实验装置里。
“剧情”很快反转了。事实证明，面对吃的问题，小鼠们一点也不含糊。这些轻断食的小鼠很快学“精”了，几天后就找到规律，在有食物时，它们会比平时多吃一些。最后，代谢笼的监测数据显示，3组小鼠的食物摄取总量并无显著差异。
“如果跟摄入的卡路里总量没关系，难道是跟每次禁食的时间长短有关？”张兵又提出另一种可能。
于是，张兵团队进一步调整小鼠禁食时间的长短。他们惊奇地发现，当把每天的禁食时间延长到21小时后，小鼠的毛发再生几乎完全被抑制了；而当把每天的禁食时间缩短为12小时后，毛发生长又恢复了正常。有趣的是，这些小鼠摄入的卡路里总量依然没有明显改变。
原来，毛囊干细胞凋亡的严重程度与禁食时间的长短呈正相关。
“为什么长时间断食会杀死毛囊干细胞？”接下来就需要寻找表象之下的真相。而表皮下的脂肪细胞，恰恰隐藏了最重要的信息。
在荧光显微镜下，毛囊被脂肪细胞包裹，仿佛游弋在脂肪的海洋。随着毛囊干细胞的增殖和分化，毛囊便会潜入这片海洋深处，像树根一样扎下去。
然而，随着禁食时间的拉长，毛囊周围的真皮脂肪细胞逐渐缩小，像一个个慢慢泄气的气球。这是否和毛囊的凋亡存在联系？
为科学献出宝贵的一平方厘米
原来，刚激活的毛囊干细胞抗氧化能力还比较弱，无法适应脂肪酸供能产生的自由氧。这就好像给一台只能烧汽油的发动机加了柴油。这些自由氧在细胞里大肆破坏，导致线粒体瘫痪并释放诱导毛囊干细胞凋亡的信号，最终导致毛囊再生程序终止。
有趣的是，毛囊干细胞的“邻居”表皮干细胞有更强的抗氧化能力，而它们几乎没有受到这样的困扰。
问题出在过度氧化上。于是，张兵团队给经历禁食的小鼠每天使用抗氧化剂，果然，毛囊干细胞的凋亡被有效阻止，间歇性禁食小鼠的毛发又开始生长。
目前，张兵团队正在利用这一研究发现，寻找促进人类毛囊再生和加快毛发生长的新方法。
那么，禁食究竟是如何导致皮肤真皮脂肪分解的？正当研究陷入困境时，张兵团队在一次实验中意外发现，切除肾上腺的小鼠，即便经历了禁食，毛发生长也没有出现明显的抑制。这给了他们全新的启示——也许，控制真皮脂肪分解和毛囊再生的“开关”，并不在皮肤系统内部，而是一种由神经内分泌系统参与的更复杂机制。
他们发现，处于长期间歇性禁食的小鼠，其毛囊干细胞从静息状态不断转向激活状态，而刚激活的毛囊干细胞又在禁食中因为氧化应激而消亡。长期反复的禁食状态，久而久之，就过度消耗了毛囊干细胞。
静息状态的毛囊干细胞就好像是“本钱”，毛囊干细胞在复制时会出现一些同样的干细胞，但长期反复调动毛囊干细胞又让其凋亡。久而久之，“本钱”就耗光了。
当这一生物学机制逐步明确时，张兵团队与合作者又在校内展开了人群试验。志愿者需要保持间歇性禁食，并在后脑勺剃除一平方厘米的头发，用来观察毛发恢复情况。这算是为科学献出了宝贵的一平方厘米。
人群试验同样表明，间歇性禁食导致毛发生长速度明显下降，只是相比小鼠实验而言程度较轻。此外，对人毛囊干细胞和毛囊的体外培养结果也显示，对游离脂肪酸的利用会导致其自由氧的升高和细胞凋亡。
“事故”破案了，“故事”还在继续。
“如果从演化的视角来看，对人类祖先而言，也许吃饱是偶然，饥饿才是常态。”张兵说。面对饥一顿饱一顿的现实，生命体采取了精细化的应对策略，即使同在皮肤组织中，表皮干细胞和毛囊干细胞也有着各不相同的生存之道。
“间歇性禁食似乎触发了一种古老的刹车机制，用于暂停身体一些组织器官的再生活动，以适应食物供应的波动。”张兵说。
轻断食触发了身体内一系列复杂的适应机制，涉及神经系统、内分泌系统、脂肪组织，以及各类干细胞的命运。在这个复杂的适应过程中，毛囊和毛发不小心成了“牺牲品”。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.004